Criminal Minds følger FBIs særlige eliteenhed for psykologiske gerningsmands profiler, et rejsehold der opklarer alvorlige sager om mord, voldtægter og bortførelser via deres ofte uhyggeligt præcise analyser og karakteristik af forbryderens personlighed, tankegang og motiver.

Enheden anføres af Aaron Hotchner (Thomas Gibson), som med sin seriøse, kompetente og engagerede udstråling er indbegrebet af en FBI-mand. Blandt agenterne møder vi Derek Morgan (Shemar  Moore), Emily Prentiss (Paget Brewster og Jennifer ”JJ” Jareau (A.J. Cook). Dr. Spencer Reid (Matthew Gray Gubler) er holdets unge, alvidende geni mens computernørden Penelope Garcia (Kirsten Vangsness) er helt uundværlig når agenternes mistanker og gæt skal omsættes til hårde facts. Ny mand på holdet er veteran-efterforskeren David Rossi (Joe Mantegna), der har besluttet at vende tilbage til aktiv tjeneste.

Nu i seriens 5. sæson bliver Hotchner og hans team bl.a. kaldt til New Mexico, hvor en lastbilchauffør efterlader et blodigt spor af myrdede kvinder i et noget uromantisk forsøg på at finde sig en ny kone og mor til sin lille datter. I San Francisco er hjemløse blevet målet for en morder, mens en seriemorder terroriserer en lille grænseby i Texas, hvor han dræber og halshugger illegale immigranter fra Mexico. Da en række drab finder sted i en ellers fredelige lille by i Alaska må Garcia forlade sikkerheden bag sine computerskærme og tage aktivt del i opklaringen, mens Hotch og holdet udsættes for deres mørkeste stund, da en seriemorder hærger i Los Angeles under dække af omfattende strømafbrydelser!

Don Eppes (Rob Morrow) er en ledende FBI-agent I Los Angeles, som har hyret sin bror, det matematiske geni Charlie (David Krumholtz), til at hjælpe ham med at opklare gådefulde kriminalsager.

Don har været vant til at benytte hårde facts og håndfaste beviser når han skulle fange skurke, mens hans yngre bror Charlie, der er en højt begavet universitetslektor, analyserer matematiske ligninger og komplekse statistiske beregninger til at levere spor. Serien, der nu kører på 6. sæson, er produceret af filmverdenens succesrige brødrepar, Ridley og Tony Scott.

I denne sæson jager Don og Charlie snigskytter, arrangører af illegale turneringer i russisk roulette, forbryderiske hackere, våbensmuglere, pengesedler fra et legendarisk kup samt en seriemorder der strangulerer prostitutionskunder. Desuden vender den kontroversielle agent Edgerton (Lou Diamond Phillips) tilbage, men bliver straks mistænkt for mord. Sideløbende med alle sagerne forsøger Charlie og hans forlovede Amita (Navi Rawat), som ligeledes er en begavet matematiker, at fastsætte en dato for deres bryllup. Charlie og Amita må samtidig bekymre sig om deres geniale, grænsende til det excentriske, kollega dr. Larry Fleinhardt. Som Don og Charlies far Alan Eppes ses veteranen Judd Hirsch og Alimi Ballard spiller Dons højre hånd, agent David Sinclair.

Miami ledes af den erfarne politimand og kriminolog Horatio Caine, der kæmper utrætteligt for retfærdighed, mens han samtidig må kæmpe for at holde styr på sine mere mørke sider.

Nyt medlem af Horatios team er den unge politibetjent Ryan Wolfe, hvis intelligens og nysgerrighed har medført, at han har fået chancen for at blive en del af CSI-holdet, og oparbejde erfaring som kriminalteknikker. Eric Delko er holdets sjove fyr, og samtidig ekspert i at finde og analysere bevismaterialer, der har befundet sig under vand. Alexx Woods er en ung, talentfuld retsmediciner, der er kendt for at ”tale” med ofrene! Calleigh Duquesne er holdets ballistiske ekspert, hun går også under øgenavnet ”Kuglepigen”.

Seriens fjerde sæson kommer til at tage hårdt på efterforskerne: Horatios nemesis, seriemorderen Walter Resden, som for over ti år siden drev gæk med Horatio i New York, dukker op i Miami. Her forsøger Resden, at kaste mistanke på Horatio ved at myrde dennes kæreste.

Dr. Langston får sin sag for i denne sæson, hvor han kommer under mistanke for at være seriemorderen dr. Jekyll, der leger en dødsensfarlig leg med CSI-enheden.

Catherine og kriminalassistent Vartann (Alex Carter) fatter sympati for hinanden mens de fra et hotelværelse overvåger narkohandlere. Laboratorie-nørderne Hodges (Wallace Langham) og Wendy (Liz Vassey) får lejlighed til at optræde som fuldbefarne CSI-efterforskere, da de tager en gruppe skoleelever med på en ekskursion, hvor de skal opklare en iscenesat forbrydelse. Men tingene løber løbsk for dem, da de undervejs bliver involveret i en ægte mordbrand. Politiinspektør Jim Brass (Paul Guilfoyle), der er enhedens forbindelse til den regulære politistyrke, må genåbne en gammel sag, om en far, der er sporløst forsvundet i ørkenen sammen med sine to børn, da nye beviser dukker op.

Med på CSI-holdet er fortsat Nick Stokes (George Eads), Greg Sanders (Eric Szmanda) og retsmedicineren dr. Al Robbins (Robert David Hall).